NEFAZODONE VÀ TRAZODONE – PHẦN 1

Dịch từ: Kaplan & Sadock’s pocket handbook of psychiatric drug treatment 7th (2019)

Người dịch: BS. Võ Hùng Chí

Có cơ chế tác động và cấu trúc liên quan với nhau, các thuốc nefazodone (Serzone) và trazodone (Desyrel, Oleptro) đã được chấp thuận trong điều trị trầm cảm. Những thuốc này có thuộc tính dược lý khác nhau, nhưng chúng có chung một tác động lâm sàng được cho là góp phần tạo ra hiệu quả chống trầm cảm của chúng: đối vận thụ thể 5-HT2A.

Trazodone là thuốc đầu tiên trong nhóm này được giới thiệu vào năm 1981. Vì các tác dụng phụ nhìn chung là lành tính của nó, trazodone đã từng được kỳ vọng cao sẽ thay thế các thuốc cũ trở thành phương pháp chủ đạo trong điều trị trầm cảm. Tuy nhiên, việc gây ngủ quá mức liên quan đến trazodone, ngay cả ở dưới liều điều trị, đã hạn chế hiệu quả lâm sàng của thuốc. Nhưng đặc tính gây ngủ của trazodone đã giúp nó trở thành một lựa chọn thay thế được ưa thích như là một thuốc gây ngủ tiêu chuẩn. Không giống như những thuốc gây ngủ cổ điển, trazodone không là chất phải kiểm soát. Năm 2010, FDA đã chấp thuận dạng phóng thích chậm, dùng một lần/ngày (Oleptro) dùng trong điều trị rối loạn trầm cảm chủ yếu (MDD) ở người lớn. Trong thử nghiệm đưa đến chấp thuận dạng phóng thích chậm, các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là ngầy ngật hoặc buồn ngủ, chóng mặt, táo bón, và nhìn mờ.

Nefazodone là một chất tương tự (analog) của trazodone. Khi nefazodone được giới thiệu vào năm 1995, đã có nhiều kỳ vọng rằng nó sẽ được sử dụng rộng rãi vì không gây ra tác dụng phụ liên quan đến tình dục và không làm gián đoạn giấc ngủ liên quan đến việc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin. Mặc dù không có những tác dụng phụ kể trên, vẫn có ghi nhận nefazodone gây ra các vấn đề buồn ngủ, buồn nôn, chóng mặt và rối loạn thị giác. Do đó, nefazodone chưa bao giờ được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng. Trên thực tế, cùng với các báo cáo về trường hợp hiếm gặp nhiễm độc gan đôi khi gây tử vong, đã khiến nhà sản xuất ban đầu ngừng sản xuất nefazodone chính hãng (branded nefazodone) vào năm 2004. Nefazodone generic hiện vẫn có mặt trên thị trường Mỹ, mặc dù sử dụng lâm sàng của nó liên tục giảm sút. Tại Canada, việc kinh doanh nefazodone đã bị ngừng lại vào năm 2003.

NEFAZODONE

TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ

Nefazodone được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn nhưng sau đó được chuyển hóa mạnh, do đó độ khả dụng sinh học (bioavailability) của các hợp chất hoạt động bằng khoảng 20% liều uống. Thời gian bán hủy của nefazodone là từ 2 đến 4 giờ. Nồng độ trạng thái ổn định của nefazodone và chất chuyển hóa hoạt động chủ yếu của nó, hydroxynefazodone, đạt được trong vòng 4 đến 5 ngày. Chuyển hóa của nefazodone ở người cao tuổi, đặc biệt là phụ nữ, bằng khoảng một nửa so với ở người trẻ, vì vậy nên dùng liều thấp hơn cho người cao tuổi. Một chất chuyển hóa quan trọng của nefazodone là metachlorophenylpiperazine (mCPP), có tác dụng serotonergic và có thể gây đau nửa đầu (migraine), lo âu và sụt cân.

Mặc dù nefazodone là chất ức chế hấp thu serotonin và ức chế, một cách yếu hơn, tái hấp thu norepinephrine, cơ chế đối vận thụ thể 5-HTA của nó mới được cho là tạo ra hiệu quả giải lo âu và chống trầm cảm của thuốc. Nefazodone cũng đối vận nhẹ thụ thể α1-adrenergic, gây hạ huyết áp tư thế ở một số người nhưng chưa đủ khả năng để gây chứng cương đau dương vật kéo dài (priapism).

CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ

Nefazodone có hiệu quả trong điều trị trầm cảm chủ yếu (major depression). Liều đạt hiệu quả thông thường là 300 đến 600 mg mỗi ngày. Khi so sánh trực tiếp với các SSRI, nefazodone ít gây ức chế cực khoái và ít gây giảm ham muốn tình dục hơn. Nefazodone cũng có hiệu quả trong điều trị rối loạn hoảng sợ và hoảng sợ đồng mắc với trầm cảm hoặc triệu chứng trầm cảm, rối loạn lo âu lan tỏa và rối loạn tâm thần tiền kinh nguyệt (premenstrual dysphoric disorder) và trong kiểm soát đau mạn tính. Nó không có hiệu quả trong điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng bức. Nefazodone làm tăng giấc ngủ cử động mắt nhanh (REM) và tăng tính liên tục của giấc ngủ. Nefazodone cũng được sử dụng ở bệnh nhân rối loạn stress sau sang chấn và hội chứng suy nhược mạn tính (chronic fatigue syndrome). Nó cũng có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân kháng trị với các thuốc chống trầm cảm khác.

THẬN TRỌNG VÀ PHẢN ỨNG KHÔNG MONG MUỐN

Những nguyên nhân ngừng sử dụng nefazodone phổ biến nhất là buồn ngủ, buồn nôn, chóng mặt, mất ngủ, yếu cơ và bồn chồn/kích động (agitation). Nhiều bệnh nhân báo cáo không có tác dụng phụ cụ thể nhưng mô tả một cảm giác mơ hồ khi ngấm thuốc. Nefazodone cũng gây ra các vệt thị giác (visual trail), bệnh nhân nhìn thấy dư ảnh khi nhìn vào các vật thể chuyển động hoặc khi di chuyển nhanh đầu của mình.

Bận tâm chủ yếu về tính an toàn khi sử dụng nefazodone là tình trạng tăng men gan nghiêm trọng, và trong một số trường hợp, gây suy gan. Do đó, cần thực hiện bộ xét nghiệm chức năng gan khi bệnh nhân điều trị với nefazodone. Ảnh hưởng lên gan có thể được nhận thấy sớm trong quá trình điều trị, và nhiều khả năng tiến triển hơn nếu nefazodone được dùng kết hợp với các thuốc chuyển hóa ở gan khác.

Một số bệnh nhân dùng nefazodone có thể bị tụt huyết áp, gây ra các đợt hạ huyết áp tư thế. Do đó, nên thận trọng khi sử dụng nefazodone ở những người có bệnh tim bên dưới hoặc tiền sử đột quỵ hoặc nhồi máu cơ tim, mất nước, hoặc giảm thể tích hoặc người đang được điều trị bằng các thuốc hạ huyết áp. Bệnh nhân chuyển từ các SSRI sang nefazodone có thể gặp phải tình trạng gia tăng các tác dụng phụ, có thể là do nefazodone không ngăn được các triệu chứng cai SSRI. Một trong những chất chuyển hóa của nefazodone, mCPP, thực sự có thể làm tăng các triệu chứng khi ngưng thuốc này. Bệnh nhân còn sống khi dùng quá liều nefazodone vượt quá 10 g, nhưng tử vong đã được báo cáo khi kết hợp với rượu. Buồn nôn, nôn và lơ mơ là những dấu hiệu thường gặp khi nhiễm độc. Nên giảm liều nefazodone ở những người mắc bệnh gan nặng, nhưng không cần điều chỉnh liều đối với người bị bệnh thận (Bảng 22 .1).

Bảng 22-1. Phản ứng không mong muốn được báo cáo khi dùng nefazodone (300 – 600 mg/ngày)

Phản ứng	Bệnh nhân (%)
Nhức đầu	36
Khô miệng	25
Lơ mơ	25
Buồn nôn	22
Chóng mặt	17
Táo bón	14
Mất ngủ	11
Yếu cơ	11
Đầu óc quay cuồng (lightheadedness)	10
Nhìn mờ	9
Khó tiêu	9
Nhiễm khuẩn	8
Lú lẫn	7
Ám điểm	7

SỬ DỤNG TRONG THAI KỲ VÀ CHO CON BÚ

Ảnh hưởng của nefazodone lên mẹ không được hiểu rõ như các SSRI, chủ yếu là do nó ít được sử dụng trên lâm sàng. Do đó, chỉ nên sử dụng nefazodone trong thai kỳ nếu khả năng lợi ích cho mẹ vượt quá khả năng nguy cơ cho thai. Người ta còn chưa biết nefazodone có bài tiết qua sữa mẹ hay không và nên thận trọng khi sử dụng ở bà mẹ cho con bú.

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CÁC CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM

Không nên dùng đồng thời nefazodone với các thuốc ức chế men monoamine oxydase (MAOIs). Ngoài ra, nefazodone có tương tác thuốc đặc biệt với các loại thuốc triazolobenzodiazepines, triazolam (Halcion) và alprazolam (Xanax) do nefazodone ức chế CYP3A4. Các thuốc trên có thể tăng nồng độ sau khi dùng nefazodone, nhưng nồng độ nefazodone nhìn chung không bị ảnh hưởng. Nên giảm 75% liều triazolam và giảm 50% liều alprazolam khi dùng chung với nefazodone.

Nefazodone có thể làm chậm quá trình chuyển hóa digoxin; do đó, nên theo dõi cẩn thận nồng độ digoxin ở những người dùng cả hai loại thuốc. Nefazodone cũng làm chậm quá trình chuyển hóa haloperidol (Haldol), vì thế nên giảm liều haloperidol ở những người dùng cả hai loại thuốc. Kết hợp với nefazodone cũng có thể làm trầm trọng thêm các tác dụng không mong muốn của lithium carbonate (Eskalith).

Không ghi nhận việc ảnh hưởng đến chỉ số xét nghiệm nào liên quan đến sử dụng nefazodone.

LIỀU DÙNG VÀ HƯỚNG DẪN LÂM SÀNG

Nefazodone có ở dạng viên nén không khía 50-, 200- và 250-mg và viên nén có khía 100- và 150-mg. Khuyến cáo liều khởi đầu của nefazodone là 100 mg chia hai lần một ngày, nhưng liều 50 mg chia hai lần một ngày có thể dung nạp tốt hơn, đặc biệt là ở người cao tuổi. Để hạn chế biểu hiện tác dụng không mong muốn, nên tăng liều từ từ theo mức tăng 100 đến 200 mg mỗi ngày trong khoảng thời gian không dưới 1 tuần mỗi lần tăng. Liều tối ưu là 300 đến 600 mg mỗi ngày chia làm hai lần. Tuy nhiên, một số nghiên cứu báo cáo rằng nefazodone có hiệu quả khi uống một lần/ngày, nhất là khi đi ngủ. Người cao tuổi nên dùng liều khoảng hai phần ba liều dùng thông thường, với tối đa 400 mg mỗi ngày. Giống như các thuốc chống trầm cảm khác, hiệu quả lâm sàng của nefazodone thường xuất hiện sau 2 đến 4 tuần điều trị. Điều trị bệnh nhân có hội chứng tiền kinh nguyệt với liều linh hoạt, trung bình khoảng 250 mg mỗi ngày.