RỐI LOẠN STRESS SAU SANG CHẤN (PHẦN 4)

Dịch từ Kaplan&Sadock’ s Comprehensive Textbook of Psychiatry 10th

Người dịch: BS. Võ Hùng Chí

Đóng góp của gene vào nguy cơ tiến triển PTSD

Đóng góp của gene vào PTSD có tính đa tác nhân, đặc hiệu tùy từng cá nhân cụ thể và chịu ảnh hưởng đáng kể bởi những trải nghiệm đầu đời. Di truyền của PTSD có tính đa gene, không có biến thể gene riêng lẻ nào giải thích được một tỷ lệ lớn sự biến thiên (của kiểu hình – ND). Tuy nhiên, một nghiên cứu sinh đôi lớn đã cho thấy sự di truyền đáng kể (>30%) các PTSD và các triệu chứng của PTSD, nhưng khi phân tích lại trên cùng một dữ liệu đã thấy được sự trùng lặp nhiều gene giữa MDD và PTSD. Như những lĩnh vực khác của tâm thần học, việc diễn giải tính di truyền đối với những biến thể gene cụ thể là một công việc vẫn đang được tiến hành và khoảng cách giữa tố bẩm gene và biểu hiện lâm sàng cho đến nay vẫn chưa thể vượt qua được. Do đó, các nghiên cứu cho đến nay tập trung vào những biến thể gen ảnh hưởng đến quá trình thần kinh và điều hòa thần kinh dẫn đến PTSD.

Các biến thể gen trong lộ trình tín hiệu NPY và noradrenergic được cho là có tác động đến các quá trình sinh lý liên quan đến PTSD, như nhịp tim, huyết áp, phóng thích NE và phản ứng cảm xúc tiêu cực khi đáp ứng với yohimbine liều thấp. Các phản ứng stress hệ giao cảm được cho là sẽ làm tăng nguy cơ mắc PTSD, nhưng liệu có bất kỳ biến thể gen nào sau này ảnh hưởng đến nguy cơ mắc PTSD hay không vẫn chưa được kiểm chứng. Tương tự như vậy, trong phạm vi gen BDNF ảnh hưởng đến khả biến synapse, sinh thần kinh và nhận thức, nó có thể gián tiếp ảnh hưởng đến khả năng tiến triển PTSD (hoặc vẫn đề kháng được) sau hậu quả từ các sự kiện gây sang chấn. Nhiều gen có tính đa hình ảnh hưởng đến phản ứng ACTH hoặc cortisol với stress (ví dụ: đa hình của gen mã hóa cho thụ thể mu-opioid, catechol-O-methyl-transferase [COMT]) và men chuyển angiotensin I (ACE-I), thụ thể glucocorticoid, thụ thể ACTH và yếu tố phóng thích corticotropin (CRF) và thụ thể CRF.

Các tương tác gene-môi trường ảnh hưởng đến nguy cơ PTSD có liên quan đến alen ngắn của vùng điều khiển/khởi động (promoter) của gene mã hóa cho kênh vận chuyển serotonin (SLC6A4). Trong một nhóm người tị nạn diệt chủng từ Rawandan, tính đa hình của vùng điều khiển SLC6A4 đã được nhận thấy làm tăng nguy cơ tiển triển PTSD trong bối cảnh tải trọng sang chấn (trauma load) tương đối thấp. Trong 582 người Mỹ gốc Âu và 670 người Mỹ gốc Phi, có một hoặc hai alen của vùng điều khiển SLC6A4, cho thấy tính đa hình tương tác với sang chấn ở tuổi trưởng thành và hoàn cảnh bất lợi thời thơ ấu làm tăng nguy cơ mắc PTSD, đặc biệt ở những người có tỷ lệ cao đối với cả 2 kiểu trải qua sang chấn. Rõ ràng rằng, một danh sách các đa hình gene có khả năng ảnh hướng đến nguy cơ mắc PTSD vẫn chưa hoàn tất. Cũng như chưa thể trả lời được việc có một trong những gene nguy cơ này có phải là yếu tố quyết định gây ra bệnh hay không. Khi kết hợp những yếu tố này, cùng với việc không có các yếu tố bảo vệ đề kháng lại, và trong hoàn cảnh thúc đẩy từ những ảnh hưởng của môi trường, sẽ làm tăng nguy cơ tiến triển thành PTSD. Điểm này được minh họa bởi một công trình cho thấy cả sang chấn từ thời thơ ấu lẫn giảm biểu hiện gene FKBP5 đều cần thiết để làm tăng nguy cơ PTSD.

Những thay đổi di truyền biểu sinh liên quan đến PTSD

Điều hòa phiên mã gene về mặt di truyền biểu sinh có thể mang lại những cơ hội hiểu biết mới về PTSD. Các tác động di truyền biểu sinh bao gồm điều chỉnh phối hợp vùng điều khiển gene và nhiễm sắc thể có chứa gen bởi các yếu tố điều hòa theo cách tăng cường hoặc giới hạn, bao gồm làm giảm quá trình methyl hóa hoặc vùng điều khiển F1 của gene mã hóa cho thụ thể glucocorticoid trong tế bào máu ngoại vi ở các cựu chiến binh. Đáng chú ý, nghiên cứu đã chỉ ra sự khác biệt về kiểu methyl hóa DNA trong bạch cầu giữa nhóm có và không có PTSD. Một nhóm các gen liên quan chức năng hệ thống miễn dịch không được methyl hóa cũng đặc trưng cho PTSD, hay nói cách khác, nhìn chung số lượng gen bị methyl hóa nhiều hơn. Ngoài ra, có sự khác biệt giữa các nhóm đối với sự methyl hóa gen dinucleotide methyl transferase (DNMT) loại 3 beta và 3L, có liên quan đến đột biến (de novo) hơn là duy trì sự methyl hóa, cho thấy khả năng biểu sinh gene chuyên biệt để thích nghi có thể bị thay đổi trong PTSD.

Mức độ mà các cơ chế biểu sinh, vận hành sau khi trải qua sang chấn, là cơ sở cho một số tác động kéo dài của việc tiếp xúc (với sáng chấn) là một quan điểm mới thú vị. Nghiên cứu cho thấy stress khi bị giữ cố định ở động vật gặm nhấm làm giảm biểu hiện bản phiên mã I và IV của gene BDNF ở hồi hải mã liên quan đến việc giảm mức độ acetyl hóa histone ở vùng điều khiển P1 và P4. Ngược lại, nghiên cứu đã chỉ ra rằng dập tắt tình trạng sợ hãi có điều kiện xảy ra cùng với sự gia tăng mức độ acetyl hóa histone của vùng điều khiển cho bản phiên mã I và IV của gene BDNF. Những kết quả này cùng gợi ý rằng hoạt hóa các vòng nối neuron chuyên biệt ở vùng vỏ não trán trước kết hợp với những tác nhân thúc đẩy quá trình biểu sinh gene sẽ làm tăng cường tính khả biến synapse và làm ổn định các vòng nối neuron mới có thể góp phần vào sự kéo dài của PTSD và hồi phục khỏi PTSD.

Giải phẫu cấu trúc và chức năng thần kinh

Hình ảnh học cấu trúc bộ não của PTSD. Bất thường cấu trúc trong PTSD được báo cáo đầu tiên là giảm thể tích hồi hải mã trái ở những cựu chiến binh trong chiến tranh Việt Nam mắc chứng PTSD. Phát hiện này đã được giải thích là phản ánh tính dễ bị tổn thương của hồi hải mã với nồng độ quá cao các hormone liên quan stress do stress kéo dài . Nhiều nghiên cứu sau đó ghi nhận giảm thể tích hồi hải mã trái, phải hoặc hai bên trong PTSD. Các nghiên cứu khác, đặc biệt là ở các cựu chiến binh trẻ tuổi, không tái lập được kết quả này nhưng các phân tích tổng hợp nhìn chung ủng hộ tình trạng giảm thể tích hồi hải mã trong PTSD. Tuy nhiên, những kết quả về thể tích hồi hải mã nhỏ hơn trong PTSD không đặc hiệu cho rối loạn (kết quả tương tự cũng được tìm thấy trong tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc). Ngoài ra còn có một cuộc tranh luận liên quan đến mối quan hệ của những bất thường này với PTSD. Hậu quả biểu hiện thành PTSD ban đầu được cho là do tác động gây độc thần kinh của stress kéo dài hay stress “ổn định”, nhưng một nghiên cứu theo dõi dọc về thể tích hồi hải mã ở giai đoạn sớm của PTSD đã không thấy được tác động làm nhỏ hồi hải mã và một nghiên cứu sinh đôi ở các cựu binh trong chiến tranh Việt Nam cho thấy hồi hải mã nhỏ hơn ở các cặp sinh đôi cùng trứng là cựu chiến binh nhưng không gặp phải nguy hiểm và mắc PTSD mạn, do đó, xác định hồi hải mã nhỏ hơn là một yếu tố gây ra tính dễ bị tổn thương, hơn là hậu quả của PTSD.

Nhiều nghiên cứu gần đây đã ghi nhận việc giảm thể tích chất trắng ở thể chai và giảm chất xám ở thể hạnh nhân và thùy đảo. Bằng chứng liên quan đến sự thay đổi cấu trúc của thể hạnh nhân là khá yếu. Hai nghiên cứu phân tích tổng hợp đưa đến những kết luận có phần khác nhau. Một nghiên cứu thấy rằng nhìn chung có bằng chứng thể tích thể hạnh nhân trái nhỏ hơn ở người lớn mắc PTSD, nhưng không có ở trẻ em mắc PTSD, trong khi một nghiên cứu khác không tìm thấy sự thay đổi thể tích đáng kể trên cả 2 dân số (Hình 17 .1).

Một số nghiên cứu đã chỉ ra các đặc điểm cấu trúc bất thường ở thể đai trước (ACC), bao gồm giảm khối lượng chất xám thể đai trước hoặc bất thường chất trắng của của thể đai. Việc giảm thể tích này đặc biệt có thể đặc trưng ở các phần mỏ (rostral) hoặc dưới thể chai của thể đai trước, hơn là vùng lưng thể đai trước. Thể tích phần mỏ thể đai trước được được xem là một yếu tố tiên lượng đáp ứng với can thiệp nhận thức hành vi, đó là thể tích lớn hơn liên quan với việc giảm triệu chứng nhiều hơn. Một nghiên cứu thể tích phần trước gối thể đai trước ở các cặp sinh đôi cùng trứng nhưng không cùng mắc PTSD cho thấy giảm thể tích có thể phản ánh một tính trạng tập nhiễm/mắc phải của PTSD hơn là yếu tố dễ bị tổn thương bẩm sinh.

Hình ảnh học chức năng bộ não. Nghiên cứu hình ảnh học thần kinh chức năng trong PTSD gồm cả những nghiên cứu ở trạng thái nghỉ và hoạt động. Loại thứ hai gồm kích gợi triệu chứng, và quá trình kích thích cả cảm xúc lẫn kích thích trung tính. Tại trung tâm hệ viền, sự khác biệt giữa PTSD và nhóm chứng được báo cáo ở thể hạnh nhân, và ít hơn ở hồi hải mã. Bên ngoài trung tâm hệ viền, phần lớn khác biệt khi ở trạng thái hoạt động giữa PTSD và nhóm chứng được báo cáo xuất hiện tại phần sau, lưng và trước thể đai, vỏ não thùy chẩm và phần giữa thùy trán trước, và vỏ não trán trước lưng bên. Có thể tìm ra mô hình tổng quát tương tự đối với các nhiệm vụ trung tính: hầu hết các kích hoạt bất thường dường như xảy ra ở phía lưng. Tuy nhiên, có một số khác biệt: phần mỏ và dưới thể chai của thể đai trước không thể hiện kiểu hoạt động đơn nhất trong các điều kiện trung tính và chỉ có phần lưng thể đai trước mới xuất hiện khác biệt mới khi so sánh PTSD và nhóm chứng. Sự đồng nhất giữa các nghiên cứu cũng ít hơn, có thể phản ánh các các nhiệm vụ biến đổi đa dạng hơn và ít các nghiên cứu được công bố hơn.

Giấc ngủ

Có tới 90% người mắc PTSD báo cáo có các rối loạn giấc ngủ như ác mộng và mất ngủ. Trong các nghiên cứu khảo sát cơ sở sinh lý của rối loạn giấc ngủ ở PTSD, cả kết cấu vĩ mô của giấc ngủ (như thời gian dành cho các giai đoạn của giấc ngủ trong đêm) lẫn các thông số sinh lý vi mô về hoạt động của hệ thần kinh tự trị trong khi ngủ (ví dụ, biến đổi nhịp tim, hoạt động điện ở da) đều có liên quan. Ác mộng thường xuyên thường là dấu hiệu của PTSD, được cho là xuất hiện trong giấc ngủ cử động mắt nhanh (REM). Ngoài ra, giấc ngủ REM cũng được chứng minh là đóng vai trò trong việc duy trì những ký ức về nỗi sợ. Bất thường về giấc ngủ cũng đặc trưng cho các giai đoạn đầu của PTSD: Mặc dù không rõ lý do tại sao một số người sau trải nghiệm sang chấn tiến triển thành PTSD và những người khác thì không, có đến 66% những người có bất thường giấc ngủ kéo dài sẽ tiến triển thành rối loạn (PTSD) gợi ý đây là một yếu tố góp phần. Cụ thể hơn, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có rối loạn giấc ngủ trước khi tiếp xúc với stress gây sang chấn, sẽ tiên lượng sự tiến triển thành PTSD.

Tóm tắt về các yếu tố sinh học trong PTSD

Có thể thấy rằng, điểm làm chúng ta phải suy nghĩ nhiều nhất về PTSD là sự dai dẳng của nó, nghĩa là tính không thể dập tắt của nó mặc dù không có thêm stress. Các nghiên theo dõi dọc củng cố cho nhận định rằng hầu hết những người có biểu hiện ngay lập tức các triệu chứng PTSD như thường thấy sẽ được phục hồi sau đó, và kéo dài các triệu chứng xảy ra ở những người “tiến triển” thành PTSD mạn tính. Mô phỏng sợ có điều kiện dự báo sự dập tắt tương tự như khi không được củng cố, điều vốn không xảy ra trong PTSD. Do đó, khi giải thích PTSD dưới góc độ sinh học thần kinh cũng phải xem xét đến các yếu tố duy trì rối loạn. Một số mô hình lý thuyết giải thích cho tính dai dẳng của PTSD, bao gồm giả thuyết khơi gợi (kindling hypothesis), theo đó các kiểu đồng kích hoạt neuron có tính bệnh lý sẽ trở nên “được bảo vệ” khi được sử dụng lặp đi lặp lại; giả thuyết stress ổn định cho rằng hệ điều khiển cảm xúc thần kinh trung ương (ví dụ, hồi hải mã) bị “hao mòn” do stress mạn tính và có thể được nhìn dưới qua điểm xung đột giữa các tiểu-hệ thống hoặc phản ứng cắt cụt (phản ứng không đầy đủ – ND), theo đó một tiểu-hệ thống trong não sẽ ngăn chặn những tiểu-hệ thống khác không thực hiện được trọn vẹn những chức năng vốn có của nó.